Werkpakketten

1.1 Datainfrastructuur

Werkpakketleider:
Ederveen (RUMC)

Betrokken partners:

  • ‘t Hoen (RUMC, X-omics)
  • Vreeken (MU)
  • Rissmann (LACDR)
  • BIOMAP

Doelstellingen:
1.1.1 Het definiëren van specificaties van de datainfrastructuur en specifieke componenten
1.1.2 Het bouwen van de datainfrastructuur voor (meta)dataverzameling, FAIRificatie, opslag, toegang en analyse
1.1.3 Het definiëren van interoperabiliteitsstandaarden, standaardwerkwijzen (Standard Operating Procedures, SOP’s) en tools voor standaardisatie en FAIRificatie
1.1.4 Het valideren en continu optimaliseren van de infrastructuur in test- en productieomgevingen

Methodologie:
Om de data infrastructuur op te zetten, koppelen we aan en bouwen we voort op bestaande en gevalideerde FAIR-gebaseerde en state-of-the-art (bio)informatica bronnen en initiatieven die beschikbaar zijn in het veld. Verdere details worden hieronder gegeven.

Bijdrage aan het project:
Dit WP ontwikkelt de infrastructurele ruggengraat voor gegevensverzameling, opslag, toegang en geavanceerde analyse voor de ontdekking van biomarkers en individuele profielen. De tools en diensten maken het mogelijk om gestandaardiseerde, interoperabele metadata, klinische gegevens en omics-gegevens te creëren en op te slaan, in overeenstemming met FAIR, wettelijke, vertrouwelijkheids- en ethische vereisten. Meta, klinische en omics-gegevensopslag zal worden gekoppeld aan (cloud-gebaseerde en remote) computernetwerken als private data-analyse werkruimten. Dit stelt onderzoekers in staat integratieve data-analyses uit te voeren.

1.2 Modulaire (omics)platforms

Werkpakketleider:
Vreeken (MU - Mass Spectrometry Imaging)

Betrokken partners:

  • Koning (LUMC - Imaging Mass Cytometry)
  • Bouwstra & Rissmann (UL - UPLC-MS/MS)
  • Cuypers & Heeren (MU - Mass Spectrometry Imaging)
  • Exadaktylos (CHDR – tele-health sensors)
  • Hankemeier (UL UPLC-MS/MS)
  • Kaal/Lindenburg (HSL – UPLC-MS/MS, GC-MS)
  • alle UMCs

Doelstellingen:
1.2.1 Het ontwikkelen van standaardwerkwijzen (Standard Operating Procedures, SOP’s) voor het oogsten, verwerken en opslaan van monsters
1.2.2 Het optimaliseren van de analytische prestaties van omics-technologieën en het waarborgen van adequate voorverwerking van gegevens
1.2.3 Het ontwikkelen van kwaliteitscontroles voor (niet-)invasieve analyses
1.2.4 Het inzetten van het NGID-platform in klinische proeven en het bevestigen van de gegevenskwaliteit voor gebruik in de data infrastructuur

Methodologie:
Monsteranalyse met omics-technologieën zal worden uitgevoerd in centrale faciliteiten (bijv. M4I, LUMC, LACDR, HSL, EMC). Andere technologieën worden uitgevoerd in verschillende UMC’s, evenals perifere klinieken (bijv. line-field confocale optische coherentie tomografie, trans-epidermaal waterverlies). Systemen zullen ‘fit-for-purpose’ worden gemaakt door het optimaliseren van instrument specifieke instellingen, samen met monsterpreparatie en -introductie, wat zorgt voor een soepele monsterverwerking, analyse en terugwinning van gegevens met grote inhoud. We zullen verschillende monsters analyseren (bijv. verschillende stadia van ziekte of behandeling, meerdere monsters per patiënt om rekening te houden met de heterogeniteit van de laesies) van circa 50 patiënten voor zeldzame ziekten (MF, CLE) en circa 100 patiënten voor meer voorkomende ziekten (psoriasis, atopische dermatitis, HS).

Bijdrage aan het project:
Dit WP maakt het mogelijk om de hoog-resolutie en hoogwaardige gegevens te verkrijgen die nodig zijn voor geavanceerde data-analyse en biomarkeridentificatie (WP3.1, WP3.2), door het modulaire (omics)platform te gebruiken in klinische proeven (WP2.2). Met name (spatiale) omics-analyses maken een veelvoud van nog-niet-‘in-beschouwing-genomen’ moleculen mogelijk, zoals bijvoorbeeld lipiden, metabolieten, aminozuren, vrije vetzuren, eiwitten en bijbehorende enzymen.

2.1 Patiëntperspectief en psychologische markers

Werkpakketleider:
van Beugen (UL)

Betrokken partners:

  • Olde, van der Pool (HAN)
  • Rissmann (LACDR)
  • Hijnen (EMC)
  • Evers (UL)
  • Seyger (RUMC)
  • Kemperman (AUMC)
  • Psoriasispatiënten Nederland
  • VCME
  • Stichting Huidlymfoom
  • Huid Nederland

Doelstellingen:
2.1.1 Het ontwikkelen van screeningsinstrumenten voor voorspellende psychologische en gedragsmatige markers
2.1.2 Het identificeren van psychologische en gedragsmatige markers voor effectieve behandeling van ziekte-endotypen
2.1.3 Het integreren van het patiëntperspectief in alle aspecten van het project
2.1.4 Inzicht krijgen in barrières en faciliterende factoren voor patiëntrekrutering in klinische proeven
2.1.5 Het bepalen van de behoeften, ervaringen en voorkeuren van alle belanghebbenden

Methodologie:
Om voorspellende markers te identificeren uit klinische proefgegevens (WP2.2), zullen we de invloed van gescreende markers analyseren op biomedische kenmerken bij aanvang van proeven en op bepaalde momenten tijdens proeven (T2.1.1).

Om inzicht te krijgen in de wensen en behoeften van patiënten en andere belanghebbenden, zullen we gebruik maken van: stakeholder workshops, semigestructureerde interviews en focusgroepen. Systematische input van patiëntenvertegenwoordigers wordt ook verkregen via gezamenlijke projectvergaderingen. Er zal een uitgebreide beoordeling zijn van toekomstige gebruikers en de huidige zorgverlening waarin de infrastructuur zal worden geïntegreerd. Een gebruikersgroep wordt opgericht met belangrijke belanghebbenden (bijv. patiëntenvertegenwoordigers), die zullen deelnemen aan de stakeholder workshops.

Om inzicht te krijgen in barrières en faciliterende factoren van deelname aan klinische proeven, organiseren we stakeholder workshops met bijv. patiëntenvertegenwoordigers en clinici om feedback te verkrijgen over gestandaardiseerde informatie over studiekenmerken.

Bijdrage aan het project:
Dit WP identificeert markers die voorspellen welke invloed psychologische en gedragsmatige patiëntkenmerken (biomarkers) hebben op ziekte-uitkomsten. Deze worden opgenomen in individuele profielen om de meest effectieve, gepersonaliseerde behandeling voor patiënten te voorspellen.
Daarnaast waarborgt dit WP de integratie van patiëntwensen en -behoeften gedurende het hele project, met name met betrekking tot klinische proeven en implementatie. We zullen ook de rekrutering van patiënten voor klinische proeven versnellen.

2.2 Klinische gegevensverzameling

Werkpakketleiders:
Rissmann (LACDR), van Doorn (EMC)

Betrokken partners:

  • Hijnen, Damman, van der Zee, Caspers (EMC)
  • de Jong, van den Reek, Seyger (RUMC)
  • Röckmann, de Bruin-Weller (UMCU)
  • Middelkamp-Hup, Spuls (AUMC)
  • Horvath (UMCG)
  • Gostyński (MUMC)
  • Vermeer, Huizinga (LUMC)
  • Olde, van der Pool (HAN)
  • CONNECTED
  • CHDR
  • SciBase
  • Psoriasispatiënten Nederland
  • VCME
  • Stichting Huidlymfoom
  • Perimed
  • Clinical Microbiomics
  • Damae Medical

Doelstellingen:
2.2.1 Het afronden van studiedesigns en de opzet van ziektespecifieke observationele onderzoeken
2.2.2 Het initiëren en uitvoeren van observationele onderzoeken
2.2.3 Het afronden van design en opzet van ziektespecifieke interventionele onderzoeken
2.2.4 Het initiëren en uitvoeren van interventionele klinische onderzoeken

Methodologie:
Om het hoogste niveau van medisch-wetenschappelijk bewijs voor elk van de zes ziekten vast te stellen, zullen we prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde proeven uitvoeren. Cross-sectionele cohorten van gezonde vrijwilligers zullen worden gebruikt voor vergelijking. De proeven worden uitgevoerd in verschillende iteratieve cycli: eerst observationeel en daarna interventioneel, met een breed spectrum aan de ernst van ziekten (mild, matig en ernstig). Tijdens het observationele deel wordt de aangetaste en niet-aangetaste huid van onbehandelde patiënten onderzocht met behulp van het multimodulaire NGID-platform (WP1.2). Gegevens worden gebruikt voor een eerste biomarkeranalyse (WP3.1, WP3.2). Op basis van deze output kan het multimodulaire NGID-platform worden verfijnd voor uitvoering van het interventionele deel van dit WP. Voor elke ziekte worden verschillende behandelingen geëvalueerd, zoals gerichte biologische middelen, topische glucocorticoïden, immunosuppressiva, antihistaminica enz. Gevalideerde effectiviteitsparameters zullen worden gebruikt om (non-)responders te bepalen. Met de tweede interventionele stap worden gevalideerde biomarkers verkregen. De proeven worden per ziekte uitgevoerd op verschillende gecentraliseerde locaties: psoriasis (RUMC, MUMC), atopische dermatitis (EMC; UMCU, AUMC), HS (EMC, UMCG), urticaria (EMC, UMCU), CLE (LUMC; AUMC, EMC), MF (LUMC; AUMC, EMC). Een toegewijde onderzoeksarts zal de polikliniek in meerdere ziekenhuizen uitvoeren en verwijzen naar een van de gespecialiseerde centra.

Bijdrage aan het project:
WP2.2 genereert de klinische gegevens die nodig zijn voor WP3.1 en WP3.2 en is daarom van cruciaal belang voor het project. Daarnaast zijn WP4.1 en WP4.2 afhankelijk van de gegevens die binnen dit WP worden gegenereerd.

3.1 Biomarker ontdekking door middel van machine learning

Werkpakketleider:
Lelieveldt (LUMC-TUD)

Betrokken partners:

  • Smilde (UvA)
  • Wee (MU)
  • Ederveen, 't Hoen (RUMC)
  • BIOMAP
  • SRIS
  • Hippocrates
  • ImmUniverse

Doelstellingen:
3.1.1 Ontwikkelen van datafusie- en machine learning-methoden voor de zoektocht naar biomarkers
3.1.2 Integratie in data infrastructuur en toepassing
3.1.3 Ondersteunen van data-analyse taken in andere WP's

Methodologie:
Data visualisatie en machine learning voor biomarker ontdekking. Vanwege de complexiteit van de multi-omics en op beeld gebaseerde biomarker ontdekking (zie WP2.2 en WP1.2), wordt een triangulatie benadering gehanteerd. Dit betekent dat twee volledig verschillende benaderingen worden gebruikt om het integratieprobleem aan te pakken (subtaken i en ii) en de consistentie van de uitkomsten dient dan als een validatie van de vermeende biomarkers (subtaak iii). Van bijzonder belang is het verfijnen van de biomarker selectie tot een beperkte set die zo klein en niet-invasief mogelijk is, waardoor toekomstige experimenten worden geleid (subtaak iii en in samenwerking met WP 1.2, 2.2, 3.2).

Bijdrage aan het project:
Dit WP analyseert de projectgegevens en is essentieel voor het identificeren van potentiële biomarkers, die zullen worden vertaald naar individuele profielen voor gebruik in de dagelijkse praktijk. Het WP is dus instrumenteel bij het genereren van hypothesen en het gebruik van de unieke, hoog-resolutie dataset die in NGID wordt gegenereerd.

3.2 Translationeel ziekte modelleren

Werkpakketleiders:
van den Bogaard (RUMC), El Ghalbzouri (LUMC)

Betrokken partners:

  • Dermatologisch expert voor elke ziekte
  • Ederveen (RUMC)
  • Kutmon (MU)
  • Vreeken (M4I)
  • Koning (LUMC)
  • Caspers (EMC)
  • CELLnTEC
  • Proefdiervrij
  • Scibase
  • Janssen
  • Almirall
  • Maruho
  • CHDR

Doelstellingen:
3.2.1
Het opzetten van een opslagplaats voor ziektespecifieke celtypes en mediatoren voor modellering van huidontsteking
3.2.2 Biomarker identificatie, analyse en verificatie van huidmodel fenotypes
3.2.3 Het implementeren van xeno-vrije methodologieën om dierproefvrije translationele organotypische modellen te verkrijgen
3.2.4 Het ontwikkelen van goedaardige en zieke immunocompetente organotypische menselijke modellen
3.2.5 Het identificeren van moleculaire mechanismen en valideren van behandelingsbiomarkers
3.2.6 Het leveren van een ‘proof-of-concept’ voor gepersonaliseerde behandelstrategieën op basis van huidmodellen
3.2.7 Het veiligstellen van valorisatiekansen voor grootschalige implementatie van modellen in preklinisch onderzoek

Methodologie:
Alle taken draaien om het ‘Build-Measure-Learn’ cyclusprincipe. Systeembiologische benaderingen (bijv. pad- en netwerkanalyse) worden gebruikt om de onderliggende moleculaire mechanismen te verkennen en zo de zoektocht naar relevante celtypes, ontstekingsmediatoren en geschikte modellen mogelijk te maken die nodig zijn om de respectievelijke biomarkers van keuze te analyseren. De online opslagplaats is gebaseerd op momenteel openbaar beschikbare gegevens via systematische reviews.

Bijdrage aan het project:
Menselijke ziektemodellen zijn cruciaal voor de evaluatie en validatie van de geïdentificeerde patiënt- of ziektebiomarkers in pathofysiologie van aandoeningen en voorspelling van de respons op behandeling. NGID-technologieën worden geïmplementeerd voor datagestuurde ontwikkeling en verfijning van nieuwe, volledig dierproefvrije menselijke huidmodellen om hun biologische relevantie, in vivo gelijkenis en voorspellingspotentieel voor geïdentificeerde biomarkers in het NGID-consortium te maximaliseren. Bovendien bieden ze aanvullende relevante biomarker-gerelateerde datasets voor NGID.

4.1 Tele-Health

Werkpakketleiders:
Rissmann (LACDR), Exadaktylos (CHDR)

Betrokken partners:

  • Hankemeier (UL)
  • Rispens (Sanquin)
  • Hijnen, van Doorn, van der Zee (EMC)
  • de Jong, van den Reek, Seyger (RUMC)
  • Röckmann, de Bruin-Weller (UMCU)
  • Middelkamp-Hup, Spuls, Bekkenk (AUMC)
  • Horvath (UMCG)
  • Gostyński (MUMC)
  • Vermeer, Huizinga (LUMC)
  • van der Pool (HAN)
  • CONNECTED
  • CHDR
  • SciBase

Doelstellingen:
4.1.1 Samenwerken aan de ontwikkeling van (niet-)invasieve tools voor tele-health (met WP1.2)
4.1.2 Selecteren, opzetten en toepassen van ziektespecifieke geïntegreerde tele-health module in klinische proeven (T.2.2.3 & T2.2.5)
4.1.3 De tele-health modules verfijnen op basis van proefresultaten
4.1.4 Grootschalige implementatie van de proefopzet naar de klinische praktijk (in combinatie met T4.2.2)

Methodologie:
We zullen verschillende sensoren, mobiele apps en tools gebruiken, bijvoorbeeld actigrafie voor objectieve jeukmonitoring, matrassen met sensoren voor slaapmonitoring, horloges voor bewegingsregistratie en ook nalevingsapplicaties en fotografieapplicaties. Deze methoden kunnen samen met (niet-)invasieve technieken worden gebruikt voor bemonstering, bijvoorbeeld voor het darm- en huidmicrobioom, bloed of de micro-omgeving van de (aangetaste) huid. Al deze methoden zullen worden ingezet om gegevens te verzamelen en de effectiviteit van de behandelingen te monitoren.

Bijdrage aan het project:
Dit WP is essentieel voor de implementatie van de NGID-aanpak buiten de ziekenhuissituaties.

4.2 Implementatie, consolidatie en real-world evidence

Werkpakketleiders:
Seyger, van den Reek (RUMC)

Betrokken partners:

  • Olde, van der Pool (HAN)
  • de Jong (RUMC)
  • Horvath (UMCG)
  • de Bruin-Weller (UMCU)
  • NVDV
  • NVED
  • Psoriasispatiënten Nederland
  • VMCE
  • Stichting Huidlymfoom
  • Huid Nederland

Doelstellingen:
4.2.1 Het samen ontwikkelen van betrokkenheidsactiviteiten voor belanghebbenden met behulp van inclusieve communicatie
4.2.2 Het implementeren van individuele biomarker profielen in de klinische praktijk
4.2.3 Het ontwikkelen van een NGID-geassocieerd Real World Evidence-register, met een focus op kosteneffectiviteit
4.2.4 Het voortzetten en versterken van het NGID-platform buiten de reikwijdte van de NWA-ORC-subsidie

Methodologie:
Het NGID-geassocieerde Real World Evidence-register zal een online elektronisch gegevensregistratiesysteem zijn (bijv. Castor) waarin gegevens prospectief worden verzameld via elektronische dossierformulieren. De methodologie van communicatie, implementatie en consolidatie wordt beschreven in § 4.2 en in de beschrijving van de onderzoeksactiviteiten hieronder.

Bijdrage aan het project:
Nationale implementatie en versterking van de NGID-infrastructuur en individuele profielen binnen de real-world dermatologische praktijk. We zullen de implementatie vergemakkelijken via verschillende strategische activiteiten, inclusief workshops, training en vroege adopter-implementatie. Dit WP vereenvoudigt de evaluatie van de kosteneffectiviteit van de ontwikkelde biomarker tool. Een volledig operationeel NGID-RWE-register dat klinische, biomarker- en enquêtegegevens uit de echte dermatologische praktijk integreert, en vertaalt naar uitkomsten die relevant zijn voor de individuele patiënt (biomarker-gedreven behandelkeuze) en de samenleving ((kosten-)effectiviteit van biomarker-gedreven zorg).